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Auf dieser Seite machen wir auf die neuesten Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppen des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie an der Charité aufmerksam.

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Aus der AG "Angeborene Immunität" (Diefenbach Lab)

"Das Mikrobiom reguliert die Fitness des Immunsystems", Pressemitteilung vom 07.05.2020

Pressemitteilung

07.05.2020

Forschende der CharitéUniversitätsmedizin Berlin, des Berlin Institute of Health (BIH) und des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums (DRFZ) Berlin konnten in Zusammenarbeit mit Kollegen in Mainz, Bern, Hannover und Bonn aufzeigen, wie das Mikrobiom dazu beiträgt, das Immunsystem in einen Zustand zu versetzen, der es ihm ermöglicht, schnell auf Krankheitserreger zu reagieren. Ist es abwesend, bleibt eine Freisetzung entscheidender Botenstoffe aus und der Stoffwechsel in bestimmten Zellen des Immunsystems wird nicht angeworfen. Wie das Team in der Fachzeitschrift Cell* beschreibt, fehlt dann sozusagen der Treibstoff für eine Immunantwort in den zuständigen Zellen.

Grenzflächen des Körpers zu seiner Umwelt sind Einfallstore für Krankheitserreger. Gleichzeitig sind solche Epithelien von Natur aus dicht besiedelt durch eine komplexe Ansammlung von Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten – das sogenannte Mikrobiom. Die permanente Interaktion mit diesen Mikroorganismen hat vermutlich im Laufe der Evolution zur Ausbildung robuster Signalnetzwerke geführt, die den Organismus schützen. Welche Rolle das Mikrobiom beim Auslösen einer Immunantwort auf schädliche Erreger einnimmt und auf welche Weise es dabei Signalwege beeinflusst, damit haben sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité, jetzt eingehend beschäftigt.

Wird bei einer Infektion eine Immunantwort ausgelöst, spielen sogenannte konventionelle dendritische Zellen (cDC) eine Schlüsselrolle. Sie gehören dem angeborenen Immunsystem an und sind mit einer Reihe von Mustererkennungs-Rezeptoren ausgestattet, die es ihnen ermöglichen, eindringende Erreger schnell zu erkennen. Die Zellen reagieren zunächst mit der Ausschüttung von Zytokinen – diese Botenstoffe sorgen dafür, weitere Immunzellen an die Stelle der Infektion zu locken. Gleichzeitig phagozytieren sie Krankheitserreger, das heißt, sie nehmen diese auf, zerlegen sie und präsentieren anschließend einzelne Bruchstücke als Antigene an der Zelloberfläche. Das wiederum führt zur Aktivierung von T-Zellen des adaptiven Immunsystems und somit einer gezielten Immunantwort. Eine Aktivierung von T-Zellen durch cDC, die körpereigene Antigene präsentieren, führt dagegen zu einer fehlgeleiteten, unerwünschten Immunantwort, mit der Folge von Autoimmunerkrankungen.

Das Team um Prof. Diefenbach hat jetzt herausgefunden, dass cDC unter keimfreien Bedingungen nicht in der Lage sind, Immunantworten zu starten. Die Forschenden folgern daraus, dass sie Signale im Basiszustand, also einem Zustand, in dem keine Infektion vorliegt, erhalten, die vom Mikrobiom ausgehen. Diese Signale versetzen cDC in einen Zustand der Antwortbereitschaft. „Wir wollten verstehen, welchen Einfluss das Mikrobiom kontinuierlich auf die cDC-Funktion nimmt“, sagt Prof. Diefenbach, der auch Einstein-Professor für Mikrobiologie ist sowie Leiter der Arbeitsgruppe Mukosale Immunologie am DRFZ. „In der aktuellen Untersuchung konnten wir nun nachweisen, dass diese speziellen Immunzellen im Basiszustand ein permanentes Typ-I-Interferon-Signal (IFN-I) erhalten, das von der Mikrobiota reguliert wird.“ Interferone sind Zytokine, also spezielle Botenstoffe, von denen bekannt ist, dass sie vor allem in der antiviralen Abwehr eine Rolle spielen. „Über die Rolle von IFN-I im Basiszustand wusste man bisher wenig. cDC, die ein solches IFN-I-Signal im Basiszustand nicht erhalten, können ihre physiologischen Funktionen in der Abwehr von Krankheitserregern nicht wahrnehmen“, erklärt der Mikrobiologe. Die Studienergebnisse legen nahe, dass das Mikrobiom die Fitness unseres Immunsystems reguliert, indem es dieses in einem „bereiten“ Zustand hält, um schnellstmöglich auf Krankheitserreger reagieren zu können.

Um der Frage näher zu kommen, auf welche Weise das vom Mikrobiom kontrollierte IFN-I im Basiszustand für die Bereitschaft von cCD sorgt, haben die Forschenden verschiedene Tiermodelle eingesetzt. Mittels RNA-Sequenzierung konnten sie das Transkriptom und Epigenom von cDC aus keimfreien Tieren, Kontrolltieren und solchen, die genetisch kein IFN-I Signal wahrnehmen konnten, vergleichen. Was also passiert auf molekularer Ebene in cDC, wenn sie dem IFN-I entzogen werden? „Interessanterweise konnten wir in den cDC von keimfreien Tieren und solchen ohne IFN-I-Signal eine geringere Expression von Genen feststellen, die an der mitochondrialen Atmungskette beteiligt sind“, beschreibt Laura Schaupp, Charité-Wissenschaftlerin und Erstautorin der Studie, die Beobachtungen. „Weitere Analysen zeigten, dass die cDC von keimfreien Tieren einen gestörten Zellstoffwechsel aufweisen und somit nicht in der Lage sind, Immunantworten zu initiieren. Den Zellen fehlte gewissermaßen der Treibstoff für eine Reaktion auf Krankheitserreger.“ Das Mikrobiom ist demnach für das Funktionieren von cDC essentiell notwendig und zwar für eine wirksame Reaktion auf bakterielle oder virale Infektionen, einschließlich der Aktivierung von T-Zell-Antworten.

Die gewonnen Erkenntnisse können Denkanstöße für die Entwicklung neuer Therapieansätze liefern. Viele Autoimmunerkrankungen, beispielsweise der Systemische Lupus Erythematosus, resultieren aus einer verstärkten IFN-I-Produktion. Andere Studien zeigten, dass die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren bei Krebs-Immuntherapien durch das Mikrobiom beeinflusst wird. „Diese Phänomene werden uns weiter interessieren“, sagt Prof. Diefenbach. „Lässt sich beispielsweise die Zusammensetzung des Mikrobioms so verändern, dass wir die Verfügbarkeit von IFN-I reduzieren und damit Autoimmunerkrankungen günstig beeinflussen können? Oder könnte eine positive Beeinflussung der grundlegenden IFN-I-Produktion zu einem besseren Ansprechen auf Immuntherapien gegen Krebs führen?“ Diese Fragen wird das Team in anschließenden Arbeiten beschäftigen.

*Schaupp L et al. Microbiota-induced type I interferons instruct a poised basal state of dendritic cells. Cell 2020 Mai 06. doi: doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.022

 

Kooperationspartner und Förderung
Hauptpartner der Forschungsarbeit waren Prof. Dr. Hansjörg Schild, Dr. Hans Christian Probst und Dr. Sabine Muth vom Institut für Immunologie/ Forschungszentrum für Immuntherapie, Universitätsmedizin Mainz. Weitere zentrale Partner waren Prof. Dr. Stephanie Ganal-Vonarburg und Prof. Dr. Andrew Macpherson in Bern. Im Rahmen der RNA-Sequenzierungen war die Arbeitsgruppe von Dr. Mir-Farzin Mashreghi, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum (DRFZ), Berlin, an der Studie beteiligt. Wichtige Partner waren ebenfalls Prof. Stefan Lienenklaus und Prof. Dr. Urich Kalinke von der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Epigenomanalysen wurden in Kollaboration mit Dr. Thomas Manke vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg durchgeführt, metabolische Analysen erfolgten in Zusammenarbeit mit Dr. Christoph Wilhelm vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Bonn. Gefördert wurde die Studie maßgeblich vom European Research Council (A. Diefenbach) und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (A. Diefenbach, H.C. Probst und H. Schild).

 

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Originalpublikation
Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie

Kontakt

Kontakt:
Prof. Dr. Andreas Diefenbach
Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie
CharitéUniversitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 524 171

"Wie unser Immunsystem eine gesunde Mikrobiota im Darm aufrechterhält"

Gemeinsame Pressemitteilung der CharitéUniversitätsmedizin Berlin und des Exzellenzclusters PMI an der Universität Kiel

Forschende des Exzellenzclusters Präzisionsmedizin für chronische Entzündungskrankheiten in Kiel und der CharitéUniversitätsmedizin Berlin haben einen Mechanismus entschlüsselt, der die Immunreaktion gegen Mikroorganismen im Darm steuert. Die Ergebnisse der internationalen Studie können zur Entwicklung neuer Therapien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beitragen. Sie wurden in der Fachzeitschrift Nature Immunology* veröffentlicht.

Das Immunsystem schützt davor, dass sich krankmachende Keime im Darm ausbreiten. Gleichzeitig erlaubt es die Besiedelung mit nützlichen Mikroorganismen. Die Zusammensetzung der Mikroorganismen im Darm, der sogenannten Mikrobiota, hat umgekehrt aber auch einen Einfluss auf die Qualität der Immunreaktion. Einen molekularen Mechanismus, der entscheidend zu diesem Gleichgewicht beiträgt, hat eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung von Prof. Dr. Alexander Scheffold von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und dem Exzellenzcluster Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen nun im Tiermodell aufgedeckt.

Das Team um Dr. Christian Neumann (Charité), Dr. Sascha Rutz (Genentech, San Francisco), Prof. Dr. Axel Kallies (Universität Melbourne und Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne) und Prof. Scheffold erforschte molekulare Regulatoren der Immun-Mikrobiota-Interaktion bei Mäusen. Das Team konzentrierte sich auf sogenannte regulatorische T-Zellen. Das sind Immunzellen, die verhindern, dass harmlose oder gar nützliche Mikroorganismen im Darm vom Immunsystem attackiert werden. „Wir haben ein Molekül identifiziert, c-Maf, das für die Entwicklung und Funktion von spezifischen regulatorischen T-Zellen im Darm essentiell ist“, erklärt Prof. Scheffold. C-Maf hindert das Immunsystem daran, die Mikrobiota anzugreifen. „Fehlt dieses Molekül, kommt es zu einer Überreaktion des Immunsystems im Darm und in der Folge zu einer deutlich veränderten Zusammensetzung der Mikrobiota“, ergänzt Erstautor Dr. Neumann vom Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité. Diese veränderte Zusammensetzung erwies sich als bemerkenswert stabil: Als die Forscher die veränderte Mikrobiota auf Mäuse mit intaktem c-Maf-Regelkreis übertrugen, entwickelten diese ebenfalls eine Überreaktion des Immunsystems im Darm.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass sowohl das Immunsystem als auch die Mikrobiota wechselseitig dazu beitragen, das Gleichgewicht im Darm herzustellen und aufrechtzuerhalten“, betont Prof. Scheffold. „Dies könnte erklären, wie ein mikrobielles Ungleichgewicht zu chronisch entzündlichen Darmkrankheiten beitragen kann und warum die Behandlung häufig fehlschlägt.“ Die Erkenntnisse könnten den Grundstein für die Entwicklung neuer Therapieansätze legen, die etwa bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen darauf abzielen, Immunantwort und Mikrobiota gleichermaßen zu beeinflussen und wieder in Einklang zu bringen. In Zukunft möchte das Forschungsteam daher untersuchen, wie ein etablierter pathologischer Regelkreis zwischen Darmbakterien und dem Immunsystem bei Patienten gezielt destabilisiert und in den Ursprungszustand zurückgesetzt werden kann.

*Neumann C et al. c-Maf-dependent Treg cell control of intestinal TH17 cells and IgA establishes host–microbiota homeostasis. Nat Immunol. 2019 Feb 18. doi: 10.1038/s41590-019-0316-2.

Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen"
Der Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen / Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) wird von 2019 bis 2025 durch die Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert (ExStra). Beteiligt an dem neuen Verbund sind rund 300 Mitglieder in acht Trägereinrichtungen an fünf Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Muthesius Kunsthochschule, Institut für Weltwirtschaft und Leibniz-Institut für die Pädagogik der Naturwissenschaften und Mathematik), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie), Borstel (Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum) und Großhansdorf (Lungenclinic Grosshansdorf). Ziel ist es, den vielfältigen Forschungsansatz zu chronisch entzündlichen Erkrankungen von Barriereorganen in seiner Interdisziplinarität verstärkt in die Krankenversorgung zu übertragen. 

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Originalpublikation

Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie

Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen“

Kontakt

Dr. Christian Neumann
Institut für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie
CharitéUniversitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 524 038

Prof. Dr. Alexander Scheffold
Institut für Immunologie
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
t: +49 431 500 31000

"Wie das Immunsystem vor Darmkrebs schützt"


Berlin, 31.01.2019

 

Forschende der CharitéUniversitätsmedizin Berlin haben einen Schutzmechanismus entdeckt, mit dem der Körper seine Darm-Stammzellen vor der Entartung zu Tumoren bewahrt. Dabei kommt dem angeborenen Immunsystem eine Schlüsselrolle zu. Diese Erkenntnisse machen deutlich, dass das Immunsystem weit über die reine Abwehr von Krankheitserregern hinaus für die gesunde Funktion des Körpers sorgt. Veröffentlicht wurde die Studie im renommierten Fachmagazin Nature*.

Im Darm treffen zwei Welten aufeinander: Die körpereigenen Zellen der Darmwand einerseits und körperfremdes Material, wie Bakterien oder Nahrungsmittel und deren Abbauprodukte, andererseits. Beide Welten – körpereigen und körperfremd – stehen in direktem Kontakt und tauschen fortwährend Informationen aus. Das ist für den Körper wichtig: Viele der Umweltfaktoren, wie bestimmte Bakterienstämme oder essenzielle Nährstoffe, sind für ihn nützlich oder sogar überlebenswichtig. Der Kontakt mit der Umwelt kann für den Organismus aber auch negative Folgen haben: Einige körperfremde Stoffe bewirken Veränderungen im Erbgut der Zellen, die die Darmwand auskleiden. Häufen sich solche DNA-Schäden, insbesondere in den Stammzellen der Darmwand, können diese sich zu einem Darmtumor entwickeln.

Damit es gar nicht erst zur Tumorbildung kommt, kann eine geschädigte Zelle ihre DNA reparieren oder – bei zu umfangreicher Schädigung – „altruistischen Selbstmord“ (die sogenannte Apoptose) begehen. Bisher ging man davon aus, dass die Stammzelle diesen Reparaturmechanismus selbständig in Gang setzt. Die Studie unter Leitung von Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie der Charité, BIH-Professor für Präszisionsmedizin mit dem Schwerpunkt Mikrobiomforschung und Leiter der Arbeitsgruppe Mukosale Immunologie am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin, kommt zu einem anderen Schluss: Das Immunsystem kann den DNA-Reparaturmechanismus in der geschädigten Stammzelle zusätzlich verstärken und so die Entwicklung von Darmkrebs verhindern.

Gemeinsam mit weiteren Forschungsgruppen konnte das Team um Prof. Diefenbach im Mausmodell zeigen, dass Zellen des angeborenen Immunsystems in der Lage sind, erbgutschädigende Umweltfaktoren wie bestimmte Glukosinolate im Darm zu erkennen. Glukosinolate sind Bestandteile von Pflanzen, die unter anderem in zahlreichen Kohl-Arten zu finden sind. Nehmen die Immunzellen nun schädigende Glukosinolate wahr, senden sie den Botenstoff Interleukin 22 aus. Dieser bewirkt wiederum, dass die Stammzellen in der Darmwand etwaige Schäden ihrer DNA frühzeitiger entdecken und schneller reparieren können. „Das Immunsystem agiert also wie ein Sensor für erbgutschädigende Bestandteile der Nahrung“, erklärt Prof. Diefenbach. „Schalten wir diesen Sensor aus, beobachten wir eine deutlich erhöhte Zahl an Darmkrebsfällen.“

Für den Immunologen zeigen diese Erkenntnisse nicht nur einen bisher unbekannten Regelkreis auf, mit dem der Körper sich vor Darmkrebs schützt. Sie weisen außerdem darauf hin, dass die Aufgabe des Immunsystems weit mehr umfasst als die Abwehr von Krankheitserregern. „Das Immunsystem überwacht vielmehr das gesunde Wachstum und die Funktion verschiedener Organe des Körpers“, sagt Prof. Diefenbach. In Zukunft möchte er mit seinem Team die komplexe Interaktion zwischen Nahrungsbestandteilen, Darmbakterien, der Darmwand und dem Immunsystem noch genauer untersuchen. „Hier könnte die Erklärung für die Vielzahl an entzündlichen Darmerkrankungen liegen“, fügt der Wissenschaftler hinzu.


* Gronke K et al., Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress. Nature 2019 Jan 31. doi: 10.1038/s41586-019-0899-7

Prof. Dr. Andreas Diefenbach
Prof. Dr. Andreas Diefenbach hat seit Ende 2016 die Professur für Mikrobiologie der Charité sowie die BIH-Professur für Präzisionsmedizin mit dem Schwerpunkt Mikrobiomforschung inne. Seine Berufung an die Charité wurde von der Einstein Stiftung Berlin gefördert. Zudem ist er Leiter der Arbeitsgruppe Mukosale Immunologie am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin. Mit dem Wechsel von Prof. Diefenbach nach Berlin wurde die an der Universitätsmedizin Mainz initiierte Studie an der Charité fortgeführt.



Bildunterschrift: Schnitt durch den Darm: Oberste Zellschicht der Darmwand, sichtbar gemacht durch verschiedene fluoreszierende Proteine (Mausmodell). Copyright: Diefenbach/Charité

 

Kontakt:

Prof. Dr. Andreas Diefenbach
Direktor des Instituts für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie
CharitéUniversitätsmedizin Berlin                             
t: +49 30 450 524 171 

 

Downloads:

Oberste Zellschicht der Darmwand. Copyright: Diefenbach/Charité (1.6 MB)
Schaubild: Neu entdeckter Schutzmechanismus. Copyright: Charité (1.0 MB)

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